Recensie 'Antidepressiva en depressie' (Dick Bijl, 2019) door David Con

Waarom nog een boek over antidepressiva en depressie? Bestaat er inmiddels niet genoeg literatuur, lectuur en online-informatie van ggz-instellingen over dit onderwerp? Is er wel nood aan de zoveelste samenbundeling of bloemlezing over depressie? Weten artsen en psychiaters niet genoeg over antidepressiva? Vragen als deze kwamen bij mij op toen ik in 2019 kennisnam van dit boek.

Dick Bijl, oud-huisarts en epidemioloog, was jarenlang redacteur van het Geneesmiddelenbulletin. Hij is voorzitter van de International Society of Drug Bulletins. Van zijn hand verschenen eerder artikelen over medicatie en medicatieonderzoek. Wat is zijn boodschap?

Het boek is verdeeld in twee delen: ‘Zakendoen met antidepressiva en depressie’ en ‘Wetenschap bedrijven met antidepressiva en depressie’. Het boek draait om de volgende vraag: Staat bij het ontwikkelen en op de markt brengen van medicatie, in dit geval antidepressiva, zuivere wetenschap centraal? Of gaan onder het mom van wetenschap juist commerciële motieven schuil?

Zakendoen met antidepressiva

In ‘Zakendoen met antidepressiva’ beschrijft Dick Bijl het ontwikkelings- en toelatingsproces waarmee nieuwe medicijnen, in het bijzonder antidepressiva, op de markt komen. Het is de registratieautoriteit die uiteindelijk de balans opmaakt tussen werkzaamheid (effectiviteit) en bijwerkingen van een nieuw medicijn. Dit gebeurt niet op grond van eigen onderzoek, maar op grond van onderzoek dat door de fabrikant zelf is gedaan. Voor bijwerkingen geldt dat deze niet te ernstig mogen zijn. De balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen dient positief te zijn. Er blijkt iets bijzonders aan de hand te zijn bij het beoordelen van de bijwerkingen van medicatie. Juist door het uitsluiten van patiënten met een verhoogd risico op suïcide bij gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van antidepressiva, komt het risico op suïcide onvoldoende aan het licht en wordt hierdoor onderschat. Hoe beoordeelt de registratieautoriteit de werkzaamheid van antidepressiva? Met behulp van scores op vragenlijsten, zoals de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Hierbij gebeurt echter ook iets bijzonders. Een antidepressivum krijgt de stempel  ‘werkzaam’ als op de HAM-D een zogenaamde statistisch significante vermindering van symptomen bij gebruikers blijkt ten opzichte van de groep placebogebruikers. So far, so good. Maar wat blijkt deze statistisch significante vermindering in te houden? Statistisch significant houdt, in geval van antidepressiva, in dat de HAM-D score bij de groep antidepressivumgebruikers van 20 naar 12 punten zakt en bij de placebogroep van 20 naar 13 zakt. Er hoeft klaarblijkelijk slechts één punt verschil in de HAM-D score te zitten tussen de gebruikersgroep en placebogroep om statistisch significant te zijn. Dit verschil van één punt geldt als voldoende bewijs voor werkzaamheid (effectiviteit). In hoofdstuk 8, dat over de interpretatie van onderzoek met antidepressiva gaat, borduurt Bijl hierop voort. Hij legt uit dat statistische significantie of een statistisch significant verschil een rekenkundig verschil is. Hij legt uit dat statistische significantie oftewel rekenkundige verschillen niet hetzelfde zijn als klinisch relevante verschillen oftewel klinische relevantie. Een statistisch significant verschil betekent nog niet dat het verschil in de klinische praktijk relevant is; met andere woorden een duidelijk merkbaar verschil voor patiënten en artsen in de dagdagelijkse praktijk oplevert. Klinische relevantie is echter géén criterium bij toelating op de markt. Klinische relevantie speelt ook een ondergeschikte rol in onderzoek naar het effect van medicatie. Doorgaans is statistische significantie leidend in geneesmiddeleffect studies. Waarom is dit een probleem? Omdat het blindstaren op statistische significantie leidt tot een overschatting van het effect van de onderzochte medicatie. Iets wat de farmaceutische ontwikkelaars en industrie zakelijk gezien goed uitkomt.

Wetenschap bedrijven met antidepressiva

In ‘Wetenschap bedrijven met antidepressiva’ richt Bijl een kritische blik op procedures en werkwijzen van de Europese en Nederlandse geneesmiddel registratieautoriteiten: het Europees Geneesmiddelenbureau en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Waar de burger steevast denkt dat de werkwijze en procedures van deze registratieorganen feilloos en waterdicht zijn, openbaart Bijl een aantal verborgen, ‘giftige’ constructiefouten. Het gaat om het ontbreken van onafhankelijke controle van registratieautoriteiten, financiële belangenverstrengelingen tussen leden van registratieautoriteiten en farmaceutische bedrijven, ontbrekende gegevens in productinformatie, onvoldoende transparantie, het samenvallen van incompatibele bevoegdheden rondom het verlenen en intrekken van handelsvergunningen, handelsvergunningen die niet conform wetenschappelijke maatstaven gewaarborgd worden en tekortschietende registratie van bijwerkingen. Waarom is dit een probleem? Omdat het belang van de burger, zeg maar de gezondheid, welzijn en het recht van eenieder hierop, door deze tekortkomingen in het gedrang komen (of zijn). En ook omdat antidepressiva massaal voorgeschreven worden, terwijl de wetenschappelijke onderbouwing tekortkomingen vertoont en bijwerkingen (suïcide) onderschat worden.

Ter illustratie schets ik kort Bijls analyse van de tekortschietende registratie van bijwerkingen, vervolgens het schandaal rond Study 329. Ook omdat dit laatste bij menig arts niet bekend is.

Bijwerkingen van medicatie is een onderwerp waar patiënten veel waarde aan hechten. Jaarlijks overlijden in de EU naar schatting ongeveer 200.000 mensen ten gevolge van medicatie. De gegevens over sterfte door medicatie worden echter door farmaceutische bedrijven onvoldoende openbaar gemaakt, zijn hierdoor sterk geflatteerd en geven een vertekend beeld. Dit geldt ook voor risico’s van medicatie in het algemeen. Medicatie wordt door intensieve marketing mooier voorgesteld dan ze in werkelijkheid zijn. Een ander kritiekpunt van Bijl betreft de werkwijze van Bijwerkingencentrum Lareb, waarin hij verschillende tekortkomingen ziet en aan de kaak stelt.

Study 329

Studie 329 is een onderzoek dat eind negentiger jaren in de VS plaatsvond om de werkzaamheid van paroxetine te bestuderen bij 12- tot 18-jarigen met de diagnose depressieve stoornis. Het onderzoek werd gefinancierd door farmaceutisch bedrijf SmithKline Beecham, sinds 2000 bekend als GlaxoSmithKline (GSK). De onderzoeksresultaten werden in juli 2001 in de Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry gepubliceerd. Conclusie van de auteurs: “Paroxetine wordt over het algemeen goed verdragen en is effectief bij adolescenten met een depressieve stoornis”.  Jaren laten wijst een hernieuwde analyse van de oorspronkelijke onderzoeksgegevens van Study 329 door een internationaal team van onafhankelijke onderzoekers op een klinisch significante toename van suïcidaliteit[1]. De hernieuwde analyse van Study 329 toont dat paroxetine vergeleken met placebo juist niet effectief is en ernstigere risico’s heeft bij jongeren, iets wat de oorspronkelijke onderzoekers en fabrikant geheim hebben gehouden.

Effect antidepressiva: enkel aangetoond bij zeer ernstige depressieve stoornissen

Het eerder aangehaalde achtste hoofdstuk uit het boek is om meerdere redenen bijzonder lezenswaardig. Bijl bespreekt een meta-analyse van gepubliceerde én ongepubliceerde onderzoeken, waaruit blijkt dat antidepressiva wel degelijk een klinisch relevant verschil in werkzaamheid vertonen ten opzichte van placebo en hiermee ook als effectief opgevat kunnen worden, maar slechts bij de zeer ernstige depressieve stoornissen. Dit betekent echter dat antidepressiva nauwelijks klinische relevantie hebben bij de matig-ernstige depressies. Waarom is deze studie van belang? Omdat het aantoont dat de toepassing van antidepressiva enkel gerechtvaardigd is bij de zeer ernstige depressies en dat er géén grond is voor het wijdverbreide gebruik dat in de praktijk plaatsvindt.

Dick Bijl schrijft zakelijk en helder, wat zijn boek toegankelijk en prettig leesbaar maakt voor zowel leek als professional. Hij kan ingewikkelde onderzoeksmaterie in duidelijke taal uiteenzetten. Per hoofdstuk is er een notenregister, waarmee de lezer oorspronkelijke antikelen waarnaar verwezen wordt kan vinden. Hij toont hoe wetenschap, die goed geborgd is en centraal staat in de beleving van burger en artsen, juist in de verdrukking blijkt te komen door verborgen commerciële belangen van de farmaceutische industrie. Dit is niet alleen ethisch verwerpelijk, maar ook schadelijk voor de belangen, gezondheid en rechten van patiënt en burger. Alleen is veel van wat hij beschrijft, onbekend bij zowel het bredere publiek als artsen. Mede hierom vind ik dat dit boek in het kader van reflectieonderwijs aan psychiaters en huisartsen in opleiding gezamenlijk gelezen moet worden.

Een persoonlijke reflectie als recensent

Met groeiende verbazing heb ik dit boek gelezen. Zoals tijdens het lezen van Bijls kritische analyse van de registratieautoriteiten en Lareb. De tekortkomingen die hij schetst waren mij als arts niet bekend. Net zoals het overgrote deel van mijn collega’s, heb ik altijd een blind vertrouwen gekoesterd in de werkwijze van zowel de Europese als Nederlandse geneesmiddel registratieautoriteiten. En niet om dit vertrouwen op grond van Bijls analyse direct als passé te beschouwen of deze registratieautoriteiten meteen te gaan devalueren, iets wat Dick Bijl overigens geenszins doet. Echter, hoe langer ik over de analyse reflecteer, des te meer realiseer ik mij dat ik tijdens mijn eigen opleidingen tot arts en vervolgens tot psychiater, voor zover ik mij kan herinneren, heel beperkt iets heb geleerd van het bredere ketenproces van geneesmiddelontwikkeling, geneesmiddelonderzoek, taken en rollen van de registratieautoriteiten, registratie en uiteindelijk onderzoek en monitoring van bijwerkingen. Laat staan leren kritisch te reflecteren op deze processen. Hoe kan dit nou? Ook toen ik een jaar als docent verbonden was aan een medische faculteit, waar ik ook als co-docent betrokken wat bij het farmacotherapieonderwijs, maakten de aangehaalde ketenprocessen van geneesmiddelontwikkeling en reflectie hierop nauwelijks deel uit van het onderwijs. Toch ben ik mij ervan bewust dat ik terughoudend moet zijn als het gaat om generaliserende uitspraken omtrent het farmacotherapieonderwijs, omdat ik geen weet heb van het onderwijsprogramma aan andere faculteiten en niet weet wat op dit moment precies onderwezen wordt hieromtrent. Ik ben bezorgd dat we als beroepsgroep van psychiaters de plank misslaan, als we tijdens de opleiding tot psychiater onvoldoende oog hebben voor actuele kritische, maatschappelijke geluiden als de vermenging van farmaceutische industrieel-commerciële belangen met wetenschapsbeoefening en universitair onderwijs, de noodzaak aan ervaringskennis, medicatieafbouw en deprescribing psychiatry[2]. Wetenschappelijke en beroepsverenigingen hebben te weinig oog voor kritiek van de burger en vanuit de maatschappij. Ik pleit voor meer expliciet en gestructureerd, kritisch leren reflecteren als onderdeel van medisch-specialistische opleidingen en ook in vakgroepen, maatschappen. Dit boek van Dick Bijl zie ik als een medium dat aangewend kan worden om zowel binnen de wetenschappelijke beroepsvereniging en specialistische opleidingen als het individuelere niveau, zoals in intervisie- en vakgroepen, het debat onder collega’s met elkaar aan te gaan en kritischer te gaan kijken naar de toepassing van antidepressiva en andere psychofarmaca. Mijn indruk is tot nu toe dat dit boek helaas niet tot een debat binnen de beroepsgroep heeft geleid. Toch ben ik zeker niet absoluut pessimistisch. Want er zijn her en der tekenen dat sommige kritische, maatschappelijke geluiden gehoord lijken te worden. Bijvoorbeeld het in korte tijd ontstaan van twee afbouwpoli’s. Of een uitspraak van de inmiddels voormalig voorzitter van psychiatersvereniging NVvP, Elnathan Prinsen, die klaarblijkelijk het belang van vergoeding en beschikbaarheid van afbouwmedicatie en ook goede begeleiding benadrukt. Zo stelde hij verder ‘Ik vind dat we als artsen een verantwoordelijkheid hebben om patiënten ergens vanaf te helpen waar wij ze aan hebben geholpen.’[3] Goed dat de voorzitter van de wetenschappelijke beroepsvereniging van psychiaters zich zo duidelijk uitspreekt. De tijd zal moeten uitwijzen of de beroepsvereniging deze boodschap gaat oppakken.

Dick Bijl benadrukt in zijn analyse iets wat inmiddels ruimschoots uit wetenschappelijke evidence blijkt, maar wat onvoldoende doordringt tot de behandelpraktijk. Namelijk dat antidepressiva enkel effectief zijn en ingezet zouden moeten worden bij de ernstige depressieve stoornissen en angststoornissen. De auteurs van een onderzoek naar het effect van antidepressiva in relatie tot ernst van de depressie concluderen het volgende: ´The magnitude of benefit of antidepressant medication compared with placebo increases with severity of depression symptoms, and may be minimal or nonexistent, on average, in patients with mild or moderate symptoms’[4]. Toch blijkt uit de praktijk dat antidepressiva, al dan niet off-label, worden voorgeschreven voor matige depressies, dysthymie, stemmingsvariaties bij persoonlijkheidsproblematiek of suïcidaliteit zonder dat er daadwerkelijk sprake is van een ernstige depressie. Wanneer gaan voorschrijvers de resultaten van degelijk uitgevoerde effectstudies respecteren en stoppen met hun patiënten onnodig blootstellen aan psychofarmaca?

Om ter afsluiting terug te keren naar mijn eerste openingsvraag: waarom nog een boek over antidepressiva en depressie? Omdat Dick Bijl juist aan de hand van zijn kritische analyse verborgen praktijken, motieven en tekortkomingen in de geschetste ketenprocessen aan het licht brengt, waar wij artsen, ook psychiaters, doorgaans onvoldoende tot geen weet van hebben, maar in het belang van ons werk móeten weten. In het belang van onze patiënten, welteverstaan. Hopelijk volgen er meer kritische analyses van Nederlandse bodem.

 

[1] De lezer treft hier een rechtstreekse verwijzing naar een publicatie van 16-09-2015 in het toonaangevende British Medical Journal (BMJ) aan, waarin de heranalyse van Study 329 besproken wordt: https://www.bmj.com/content/351/bmj.h4320 (geraadpleegd 01-11-2022).

[2] Deprescribing psychiatry is op de eerste plaats zowel een kritische beweging als een ontwikkeling binnen de psychiatrie, waarbij aandacht wordt gevraagd voor de nadelen van onnodige voortzetting en gebruik van psychofarmaca. Op het niveau van de individuele behandeling duidt het op het proces van optimalisatie van het farmacotherapeutische beleid door afbouw of stopzetting van medicatie, waarvan de voordelen niet langer opwegen tegen de risico’s of waarvoor er geen indicatie meer is.

[3] Citaat uit een analyse van journalist Samuel Verschoor in Medisch Contact, 31 maart 2022, https://www.medischcontact.nl/nieuws/laatste-nieuws/artikel/polarisatie-rondom-afbouwmedicatie.htm (geraadpleegd 01-11-2022).

[4] Meta-analyse door Fournier et al. JAMA. 2010 Jan 6; 303(1): 47–53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712503/

 

 

Over de auteur:

Dick Bijl Dick Bijl werkte jarenlang als huisarts. Na een opleiding voor epidemioloog met specialisatie farmaco-epidemiologie en clinical trials, werd hij in 1995 redacteur van het Geneesmiddelenbulletin en in 2005 hoofdredacteur tot juli 2017. Hij promoveerde op het proefschrift Major depression in general practice. In 2016 werd hij president van de International Society of Drug Bulletins (ISDB). Thans werkt hij als zzp-er. Hij is auteur van enkele honderden artikelen. Zijn bijzondere interesse gaat uit naar medicijnenonderzoek in de psychiatrie. 

Rotterdam: Uitgeverij Lemniscaat. ISBN 978 90 477 1161 2, 207 pagina’s, € 17,99.